¿Qué es un agente teratogénico?

Se entiende por agente teratogénico a cualquier sustancia, organismo, agente físico o estado de deficiencia que, estando presente durante la gestación, puede causar un defecto congénito (DC). Cabe aclarar que se incluye dentro de los DC a toda alteración estructural, funcional o metabólica identificable al nacimiento o más tardiamente y que resulta de un proceso de desarrollo prenatal anormal.

¿Cuáles fueron los primeros agentes teratogénicos reconocidos?

 Durante la década de 1920 se identificó a la radiación ionizante como un agente potencialmente nocivo y dos décadas después se reconocieron los efectos teratogénicos del virus de la rubéola.

Sin embargo la llamada epidemia de talidomida al inicio de la década de 1960 marcó un hito en la teratología. Esta droga fue introducida al mercado como un medicamento contra la gripe y su uso se difundió en diferentes países. En 1961 en Alemania, fueron reconocidos los primeros casos de un nuevo síndrome que se caracterizaba por presentar principalmente, defectos en la formación de los miembros. Estas anomalías se tornaron epidémicas no sólo en Alemania, sino también en varios otros países. Esta droga había sido aprobada para su venta, luego de haber pasado por las pruebas de experimentación en animales, no habiéndose identificado su capacidad de producir DC. A pesar de que esta sustancia provoca ciertas malformaciones en uno de cada tres fetos expuestos en el primer trimestre del embarazo, se tardó cuatro años en identificar este riesgo.

A partir de estos hechos se comenzó a desarrollar la teratología tanto desde un punto de vista de la investigación básica, clínica y epidemiológica; se modificaron las pruebas sobre teratogenicidad necesarias para la aprobación de los medicamentos y se crearon programas de farmacovigilancia y registros de defectos congénitos. En nuestra región se creó el Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas (ECLAMC).

 

¿Qué tipos de agentes teratogénicos existen?

§         Medicamentos

Talidomida, anticonvulsivantes, ácido retinoico, etc.

§         Enfermedades maternas

Diabetes, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, etc.

 ·          Infecciones

Rubéola, toxoplasmosis, citomegalovirus, etc.

§         Radiaciones ionizantes

Radiografías, radioisótopos, etc.

§         Sustancias químicas

Mercurio, plomo, PCB, etc.

§         Otras drogas

Alcohol, cocaína, etc.

 

¿Cómo actúan los agentes teratogénicos?

 

Los teratógenos pueden alterar el desarrollo embriológico normal  a través de diferentes mecanismos como por ejemplo: falta de un precursor o sustrato normal, alteración de una fuente de energía, cambios a nivel de la membrana celular, desbalance osmolar e inhibición enzimática, entre otros. Estos cambios no son necesariamente específicos de un tipo de factor causal y pueden manifestarse como  diferentes formas de embriogénesis anormal: muerte celular excesiva o reducida, fallas en la interacción celular, biosíntesis reducida, alteración de los movimientos morfogenéticos o disrupción de tejidos. Muchos de los cambios tempranos ocurren, probablemente, a nivel celular o subcelular haciéndose aparentes en estadios posteriores.

 

¿Qué daños puede producir un agente teratogénico?

 

    Puede ocasionar la pérdida del embarazo, malformaciones en el feto o alteraciones funcionales como el retardo mental.

 

¿Los agentes teratogénicos producen sus efectos nocivos en todos los embriones o fetos expuestos?

     Los teratógenos no actúan de igual manera en todos los pacientes, variando su acción en cada caso particular, desde no producir ninguna alteración hasta ser la causa de un tipo de defecto específico para cada agente o aún provocar la interrupción del embarazo. Ningún agente o factor produce defectos congénitos en el 100% de las mujeres que lo consumen.

 

¿Cual es la causa de la variabilidad en la acción de los teratógenos?

 Esta variabilidad es producto de los siguientes factores:

 ·          Dosis: en general se considera que a medida que es mayor la dosis de un agente aumenta su poder teratogénico. Como ejemplo podemos citar las radiaciones ionizantes o la vitamina A. Ambos agentes a dosis bajas no incrementan la frecuencia de defectos congénitos, sin embargo al sobrepasar cierta dosis umbral pueden producir ciertos DC.

 ·          Tiempo de gestación: es un factor crítico, en general el período de mayor sensibilidad para que ocurran defectos congénitos es durante el primer trimestre del embarazo, ya que es el momento donde se diferencian los órganos y tejidos del embrión. Sin embargo durante el resto del embarazo y aún después del nacimiento algunos tejidos u órganos continúan con su desarrollo, como por ejemplo el sistema nervioso y las gónadas (testículo y ovario). Los agentes teratogénicos provocan sus efectos nocivos durante un tiempo específico de la gestación (ver esquema).

 ·          Susceptibilidad: se refiere a la predisposición genética para que ocurra un defecto congénito. En algunos casos, el mayor o menor riesgo de producir DC está asociado, por ejemplo, a la capacidad del organismo de eliminar a diferente velocidad un agente nocivo. La diferente susceptibilidad entre distintas especies es lo que lleva a no poder descartar los potenciales riesgos aún después de la experimentación en diferentes animales.

 ·          Interacción con otros agentes: al estar expuesto el embrión o feto a más de un agente el riesgo puede ser diferente ya sea por inhibición o potenciación de los efectos.


 

 

 

Esquema de los períodos críticos en el desarrollo prenatal.

 

Cigoto-embrión bilaminar

Período embrionario (semanas)

Período fetal (semanas)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

16

32

40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema Nervioso Central

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Corazón

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miembros sup.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miembros inf.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Labio sup.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Oídos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ojos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dientes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paladar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genitales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aborto

Anomalías mayores

Anomalías menores y defectos funcionales

 

¿Cómo se detectan los agentes teratogénicos?

 

 Los riesgos de teratogenicidad de un agente provienen de diferentes fuentes, entre éstas podemos citar:

·          Tests in vitro: su campo de acción incluye estudios en cultivos celulares sobre los cuales se analiza muerte celular, diferenciación, inhibición del crecimiento, etc.

·          Estudios en animales: frecuentemente, los únicos datos disponibles sobre teratogenicidad de sustancias químicas y de nuevos medicamentos provienen de tests realizados en animales de laboratorio. Es imposible extraer directamente conclusiones de la teratogenicidad para seres humanos de los datos en animales, pero los estudios de este tipo son útiles para demostrar en detalle los mecanismos por los que se produce la teratogénesis. Además, si se manifiesta un patrón semejante de anomalías en la descendencia de varias especies expuestas al mismo agente, habrá que sospechar efectos adversos similares en el ser humano.

·          Estudios en humanos: incluyen relato de casos, revisión de casuística y estudios epidemiológicos. 

a) Relatos de casos: consisten en descripciones de casos aislados de individuos malformados expuestos a un posible teratógeno humano. El relato de un caso puede sugerir una asociación, pero nunca probar una relación causa-efecto. Las primeras sospechas de teratogenicidad de varios agentes para la especie humana, que posteriormente fueron confirmadas mediante la realización de estudios específicos, surgieron a partir de publicaciones de relatos de casos.

b) Revisión de casuística: sintetiza la experiencia de varios pacientes con un patrón similar de malformaciones y que fueron expuestos a un mismo agente in útero. Cuándo el tipo de DC es raro, estos estudios pueden ser suficientes para implicar una droga como teratógena. No obstante, en la mayoría de los casos, la revisión de casuística no permite ningún tipo de estimativa de riesgo para la producción de DC relacionada a la exposición, por ausencia de un grupo control.

c) Estudios epidemiológicos: son usualmente necesarios para confirmar o no la hipótesis de teratogenicidad de un agente. Los estudios de cohorte prospectivos, miden el efecto (ocurrencia de un DC) en un grupo de individuos expuestos a un cierto factor ambiental, en comparación con un grupo de individuos no expuestos.  Estos estudios son los más útiles y precisos para valorar el riesgo de teratogenicidad. Sin embargo, muchas veces, son difíciles de llevar a la práctica  debido a los grandes tamaños muestrales necesarios y los costos implicados. En la investigación de los posibles teratógenos para el ser humano, son de gran utilidad los estudios retrospectivos de tipo caso-control. Éstos estudios comparan un grupo de individuos afectados con un cierto DC con otro grupo de individuos no afectados, analizando en ambos grupos la exposición a factores ambientales que estarian potencialemnte asociados con la ocurrencia del DC.